Alfaro, E. L., Dipierri, J. E., Gutiérrez, N., Vullo, C. M., 2004, Frecuencias génicas y haplotípicas del sistema HLA en el Noroeste argentino. Antropo, 6, 15-23. www.didac.ehu.es/antropo

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Frecuencias génicas y haplotípicas del sistema HLA en el Noroeste argentino

Gene and haplotype frecuencies of HLA system in the Norht-west Argentina

Emma Laura Alfaro¹, José Edgardo Dipierri¹, Néstor Gutiérrez², Carlos Maria Vullo³

¹Instituto de Biología de la altura, Universidad Nacional de Jujuy. Argentina.

²Centro de Parasitología e Inmunología. Mendoza 975. San Miguel de Tucumán. Argentina.

³L.I.D.M.O. Laboratorio de Inmungenética y Diagnóstico Molecular. Independencia 644-4ºp "a".5000 Córdoba. Argentina.

Dirección para correspondencia: Emma Laura Alfaro. Instituto de Biología de la altura, Universidad Nacional de Jujuy. Avda Bolivia 1661. (4600) San Salvador de Jujuy. Argentina. E-mail: ealfaro@inbial.unju.edu.ar

Palabras claves: HLA, Noroeste, Argentina

Key words: HLA, North-west Argentina

Resumen

El conocimiento de las características bioantropológicas y genéticas de las poblaciones del Noroeste Argentino (NOA) es limitado. A partir de la determinación de las frecuencias génicas y haplotípicas del sistema HLA, el propósito de este trabajo fue contribuir al conocimiento de la variabilidad genética de este sistema en el NOA.

La muestra estuvo constituida por individuos provenientes de las 6 provincias que integran el NOA: Jujuy (n = 273), Salta (n = 241), Tucumán (n = 418), Santiago del Estero (n =140), Catamarca (n = 129) y La Rioja (n = 137). Se tipificaron serológicamente antígenos de Clase I (Locus A y B) y se determinaron las frecuencias génicas y haplotípicas y los desequilibrios de ligamiento (DL) para estos loci.

En el locus A los alelos A2, A24, A28 y A31 presentaron frecuencias superiores al 10%. En el locus B la especificidad B35 es la única presente en todas las provincias con una frecuencia superior o igual al 15%, mientras que B62, B60, B51, B39, B44, B7 y B8 mostraron frecuencias entre el 4 y el 8%. Los haplotipos A28B35 y A2B35 se presentaron entre los 5 más frecuentes en todas las provincias. Se observó una gran disparidad entre provincias en el número de haplotipos con DL.

Se concluye que: 1) en general, las frecuencias alélicas y haplotípicas del sistema HLA de las poblaciones del NOA están representadas por los alelos más comunes en poblaciones europeas caucasoides y amerindias; 2) las frecuencias alélicas de los loci A y B, para todo el NOA, no difirieron significativamente respecto a la población nacional de referencia; 3) la distribución de los DL coincide con el proceso de miscegenación diferencial de las poblaciones del NOA, evidenciado por otros marcadores genéticos y los datos censales e históricos de poblamiento de la región.

Abstract

The information on the anthropologic and genetic characteristic of the Argentine North-west (ANW) populations is limited. The aim of this work was to contribute to the knowledge of the HLA variability in ANW, starting from the determination of gene and haplotypes frequencies.

The sample was constituted by individuals from the 6 ANW provices: Jujuy (n = 273), Salta (n = 241), Tucumán (n = 418), Santiago del Estero (n = 140), Catamarca (n = 129) and La Rioja (n = 137). Class I antigen (Locus A and B) typing was carried out by serology. Antigen and haplotypes frequencies as well as likage disequilibrium (LD) were determined for these loci.

For locus A, A2, A24, A28 and A31 antigens presented gene frequencies higher to 10%. B35 was the only locus B specificity present in all provinces with a frequency higher or equal to 15%, while B62, B60, B51, B39, B44, B7 and B8 showed frequencies between 4 to 8%, Hapoltypes A28B35 and A2B35 were among the 5 most frequent in all the provinces. However, a great disparity among provinces in the haplotypes number with LD was observed.

It is concluded that: a) the gene and haplotypes frequencies of the HLA system of ANW populations are represented by the most common alleles of European Caucasoid and Amerindian populations; 2) the allelic frequencies of A and B loci, for all the NOA, not differ significantly with respect to the national population reference; 3) the distribution of the LD agree with the differential miscegenation process ot the ANW populations evidenced using others genetic markers and census and historical data of regional settlement.

Introducción

El sistema HLA debido a su extremo polimorfismo, cuyo conocimiento se ha incrementado con el análisis molecular, constituye una poderosa herramienta en la investigación de una serie de problemas relacionados con la biología molecular, la inmunogenética, susceptibilidad a las enfermedades y variabilidad inter e intrapoblacional (Trachtenberg et al., 1988).

En América Latina la mayoría de las poblaciones estudiadas con este sistema son preferentemente indígenas, aisladas o escasamente mestizadas (Trachtenberg et al., 1988; Gorodesky et al., 1991; Haas et al., 1985; Vullo et al., 1992; Cerna et al., 1993; Vullo et al., 1984). Los datos provenientes de poblaciones urbanas mestizas latinoamericanas no argentinas son menos abundantes y estos corresponden a los siguientes países: Brasil, Venezuela, Mexico (Gorodesky et al., 1991), Uruguay (Gorodesky et al., 1992; Alvárez et al., 1993), Cuba (Díaz et al., 1977) y Colombia (Caraballo et al., 1992; Bernal et al., 1988). Con relación a la población mestiza argentina se han localizado trabajos referentes a poblaciones de las provincias de Córdoba (Giraudo et al., 1982) y Buenos Aires (Di Lonardo et al., 1994; Haas et al., 1986).

El NOA corresponde geográficamente a una extensa superficie de 556.420 km² que se extiende desde la Cordillera de los Andes al este, hasta los 61º de Longitud Oeste y los 30º de Latitud Sur. Desde un punto de vista étnico las poblaciones del NOA son el resultado del mestizaje entre grupos autóctonos y poblaciones alóctonas extracontinentales que ingresaron a la región desde el siglo XV. Estas poblaciones estaban representadas por caucásicos españoles principalmente y esclavos africanos y más recientemente, en el siglo XIX y comienzo del XX, por otros grupos: caucásicos europeos (italianos, ingleses, etc.), asiáticos y orientales.

La información concerniente a las características bioantropológicas y genéticas (Morales et al., 2000; Scott et al., 1999; Little et al., 2001; Ramon et al., 2000) de las poblaciones del NOA es limitada. A través de la determinación de las frecuencias génicas y haplotípicas del sistema HLA el propósito de este trabajo fue contribuir al conocimiento de estas características y de la variabilidad de este sistema en poblaciones argentinas.

Materiales y métodos

La muestra se integró con individuos de ambos sexos, en tratamiento de diálisis y con potenciales donantes de órganos de las 6 provincias que integran el NOA: Jujuy (n = 273), Salta (n = 241), Tucumán (n = 418), Santiago del Estero (n = 140), Catamarca (n = 129) y La Rioja (n = 137). Los individuos provinieron de la capital de estas provincias y de centros urbanos del interior de las mismas.

La tipificación se realizó, de acuerdo a las recomendaciones internacionales (Ray et al., 1976), con la prueba de microlinfocitotoxicidad de Terasaky y Mc Clelland (1964). Los antisueros utilizados provinieron: a) del intercambio con colegas nacionales e internacionales; b) de la producción en los propios laboratorios de referencia; 3) de diversas marcas comerciales. Las frecuencias génicas y haplotípicas se calcularon de acuerdo a Vogel y Motulsky (1996) y el desequilibrio de ligamiento (DL) entre pares de alelos con una prueba de .

Resultados

En el locus A se examinaron 19 especificidades, y en el B, 34, observándose diferencias interprovinciales en la presentación y frecuencias de las mismas (Tablas 1 y 2).

En general, en todas las provincias, en el locus A, presentaron frecuencias superiores al 10% los antígenos A2, A24, A28 y A31 (Tabla 1).

Especificidad	Jujuy	Salta	Tucumán	Santiago del Estero	Catamarca	La Rioja	NOA
A1	0,068	0,075	0,098	0,070	0,072	0,068	0,079
A11	0,037	0,038	0,043	0,055	0,064	0,030	0,043
A2	0,380	0,337	0,261	0,206	0,301	0,231	0,291
A23	0,026	0,015	0,016	0,007	0,008	0,007	0,015
A24	0,129	0,078	0,105	0,101	0,098	0,108	0,104
A25	0,009	0,019	0,022	0,022	0,008	0,011	0,016
A26	0,039	0,032	0,058	0,040	0,040	0,049	0,045
A28	0,111	0,136	0,099	0,097	0,094	0,137	0,111
A29	0,026	0,049	0,075	0,032	0,028	0,052	0,049
A3	0,024	0,051	0,057	0,077	0,056	0,068	0,052
A30	0,041	0,029	0,045	0,047	0,060	0,037	0,042
A31	0,117	0,119	0,088	0,158	0,133	0,150	0,117
A32	0,026	0,019	0,038	0,029	0,012	0,018	0,026
A33	0,006	0,017	0,013	0,018	0,012	0,011	0,012
A34	0,002	0,004	0,001	0,007	0,016	0,007	0,004
A36	0,000	0,002	0,000	0,000	0,000	0,004	0,001
A43	0,000	0,000	0,001	0,000	0,000	0,000	0,000
A66	0,000	0,000	0,001	0,004	0,000	0,000	0,001
Ax	0,060	0,067	0,043	0,093	0,081	0,076	0,063

Tabla 1. Frecuencias génicas locus HLA-A por provincia y para el total del NOA

Table 1. HLA-A locus allele frequencies in NOA provinces.

En el locus B la especificidad B35 es la única presente en todas las provincias con una frecuencia superior o igual al 15% (Tabla 2). Algunas especificidades aparecen representadas solamente en una provincia, por ejemplo A43 en Tucumán (Tabla 1), B17 en Salta, B56 y B64 en Tucumán, B47 y B70 en La Rioja (Tabla 2).

Especificidad	Jujuy	Salta	Tucumán	Santiago del Estero	Catamarca	La Rioja	NOA
B13	0,009	0,013	0,016	0,012	0,015	0,011	0,013
B14	0,024	0,023	0,044	0,036	0,026	0,058	0,035
B17	0,000	0,002	0,000	0,000	0,000	0,000	0,000
B18	0,066	0,015	0,058	0,044	0,033	0,043	0,046
B27	0,009	0,023	0,019	0,016	0,015	0,011	0,016
B35	0,289	0,211	0,210	0,203	0,181	0,145	0,214
B37	0,004	0,008	0,004	0,004	0,011	0,000	0,005
B38	0,026	0,053	0,040	0,036	0,037	0,032	0,038
B39	0,045	0,040	0,045	0,048	0,080	0,085	0,052
B41	0,017	0,025	0,023	0,012	0,007	0,014	0,018
B42	0,000	0,002	0,004	0,004	0,004	0,004	0,003
B44	0,060	0,073	0,122	0,068	0,084	0,101	0,089
B45	0,000	0,004	0,004	0,024	0,015	0,022	0,008
B46	0,000	0,000	0,000	0,000	0,000	0,000	0,000
B47	0,000	0,000	0,000	0,000	0,004	0,000	0,000
B48	0,000	0,002	0,001	0,004	0,000	0,004	0,001
B49	0,022	0,032	0,034	0,043	0,030	0,036	0,031
B50	0,006	0,021	0,021	0,012	0,011	0,014	0,015
B51	0,066	0,069	0,054	0,068	0,088	0,058	0,064
B52	0,013	0,006	0,013	0,012	0,007	0,018	0,012
B53	0,000	0,002	0,000	0,036	0,015	0,036	0,009
B55	0,004	0,013	0,004	0,000	0,007	0,007	0,006
B56	0,000	0,000	0,005	0,000	0,000	0,000	0,001
B57	0,007	0,010	0,019	0,056	0,026	0,025	0,020
B58	0,007	0,004	0,007	0,012	0,000	0,004	0,006
B60	0,070	0,062	0,043	0,072	0,056	0,043	0,056
B61	0,047	0,042	0,028	0,012	0,033	0,014	0,032
B62	0,084	0,091	0,035	0,044	0,045	0,043	0,058
B63	0,020	0,013	0,010	0,028	0,030	0,025	0,018
B64	0,000	0,000	0,001	0,000	0,000	0,000	0,000
B7	0,057	0,058	0,075	0,048	0,041	0,036	0,058
B70	0,000	0,000	0,000	0,000	0,022	0,000	0,002
B8	0,041	0,040	0,063	0,048	0,045	0,074	0,052
Bx	0,068	0,087	0,044	0,060	0,068	0,074	0,064

Tabla 2. Frecuencias génicas locus HLA-B por provincia y para el total del NOA.

Table 2. HLA-B locus allele frequencies in NOA provinces.

En la Tabla 3 se presentan los 5 haplotipos más frecuentes en cada provincia, no coincidentes en todas ellas. Así por ejemplo los haplotipos A28B35 y A2B35 se presentan entre los 5 más frecuentes en todas las provincias, mientras que otros (A1B8, A2B7, AxB35) aparecen como uno de los 5 más frecuentes en una sola provincia, en tanto que en las otras presentan frecuencias muy bajas.

Haplotipo	Jujuy	Salta	Tucumán	Santiago del Estero	Catamarca	La Rioja	NOA	IHW 1984 ***
A1B8*	0,0622	0,0539	0,067	0,05	0,0311	0,073	0,059	0,0074
A24B35**	0,1319	0,0664	0,0956	0,0643	0,0545	0,0511	0,088	0,0153
A28B35**	0,1172	0,1203	0,0837	0,0857	0,0778	0,1095	0,099	0,007
A2B35**	0,3113	0,2365	0,177	0,1071	0,2412	0,1752	0,2142	0,0178
A2B44*	0,0879	0,0747	0,0909	0,0786	0,07	0,0657	0,081	0,0503
A2B51**	0,0989	0,0746	0,0502	0,0429	0,07	0,0584	0,0672	0,0233
A2B60**	0,0952	0,0871	0,0311	0,0286	0,07	0,0438	0,059	0,0196
A2B62**	0,1282	0,112	0,0335	0,0429	0,0467	0,0219	0,0679	0,0279
A2B7*	0,0549	0,0498	0,0694	0,0215	0,0467	0,0292	0,0514	0,026
A2Bx	0,0806	0,1079	0,0526	0,0429	0,0623	0,073	0,0701	0,0015
A31B35**	0,0952	0,0705	0,0526	0,0714	0,0856	0,1095	0,075	0,0028
A31B39**	0,022	0,0415	0,0311	0,1143	0,0545	0,0949	0,0485	0,0019
AxB35	0,0696	0,0664	0,0311	0,0571	0,07	0,0657	0,0552	0,005

* Haplotipos con desequilibrio de ligamiento en europeos

** Haplotipos con desequilibrio de ligamiento en amerindios

*** Baur et al, 1984

Tabla 3. Haplotipos más frecuentes por provincia y para el total del NOA

Table 3. The most frequent haplotypes in NOA provinces.

En la Tabla 4 se observan sólo los haplotipos que exhibieron DL, advirtiéndose una gran disparidad en el número de haplotipos con DL entre provincias. El haplotipo A29B44 presenta DL en todas las provincias, estando el mismo en DL en población española. Los haplotipos A26B38 (típico de judíos) y el A31B39 (típico de amerindios), están presentes en todas, menos en Jujuy y el A1B8 (tipico de europeos caucásicos) en todas, excepto en Catamarca. Algunos haplotipos sólo aparecen con DL en una provincia (Tabla 4).

Haplotipo	Jujuy	Salta	Tucumán	Santiago del Estero	Catamarca	La Rioja	NOA
A29-B18					X
A29-B35							X
A29-B44*	X	X	X	X	X	X	X
A29-B60							X
A29-B8				X
A2-B37							X
A2-B45							X
A2-B62	X						X
A2-B8		X
A30-B13		X				X	X
A30-B14							X
A30-B18*	X		X				X
A30-B35			X		X		X
A30-B58					X
A31-B14							X
A31-B37							X
A31-B38			X
A31-B39**		X	X	X	X	X	X
A31-B44	X						X
A31-B49	X						X
A31-B51							X
A31-B60							X
A31-B62**				X	X
A31-B7							X
A31-B8							X
A32-B49				X			X
A32-B58			X				X
A32-B62							X
A33-B14*			X		X		X
A33-B53		X
A33-B64			X				X

Tabla 4. Haplotipos con desequilibrio de ligamiento por provincia y para el total del NOA.

Table 4. Haplotypes with significant linkage disequilibrium in NOA provinces.

Discusión

Este trabajo proporciona, por primera vez, información de base sobre la distribución de los antígenos Clase I (A y B) en poblaciones urbanas del NOA. Si bien en algunas muestras podrían haberse incluido, individuos emparentados, las mismas resultan adecuadas para indagar las particularidades genéticas y étnicas de esta vasta región geográfica ya que de acuerdo a Dard et al. (1992) la consanguinidad en una muestra tiene poco efecto sobre la estimación de las frecuencias alélicas, provocando sobre todo un aumento de la varianza de las estimaciones.

Las poblaciones del NOA, al igual que las poblaciones amerindias (Salzano et al., 1988; Vullo et al., 1992; Fernández Viña et al., 1997), se caracterizan por un limitado número de polimorfismos serológicos del sistema HLA, más notorio en el locus A que en el B (Fernández Viña et al., 1997). En efecto, 4 alelos del locus A (A2, A24, A28, A31) aparecen en el 60% del total de los individuos analizados con frecuencias significativas para el NOA (Tabla 1), mientras que en el locus B las especificidades B35, B51, B62 y B60 típicas de amerindios y B44, B7 y B8 características de europeos caucásicos se presentan con frecuencias intermedias (Tabla 2). La baja frecuencia observada de B48 probablemente sea debido a la dificultad para identificarlo mediante serología ya que este antígeno ha sido descrito como una especificidad común en indoamericanos (Vullo et al., 1992; Tokunaga et al., 2001) y posee fuerte reacción cruzada con B60 y B61. En cuanto a las frecuencias alélicas, si bien existe variabilidad interprovincial (Tablas 1 y 2), las diferencias no son estadísticamente significativas para ninguno de los loci examinados, comportándose estos homogéneamente (p> 0.05). Las frecuencias alélicas de los loci A y B para todo el NOA tampoco difirieron significativamente respecto a la población nacional de referencia (Haas et al., 1986) .

Los haplotipos más frecuentes en las diferentes provincias son una combinación de los antígneos más frecuentes en poblaciones amerindias. Así A24B35, A28B35, A2B35, A2B51, A2B60, A2B62, A31B35 y A31B39 (Tabla 3) han sido reportados en diferentes estudios poblacionales (Salzano y Callegari-Jacques, 1988; Vullo et al., 1992; Cerna et al., 1993; Vullo et al., 1984; Gorodesky et al., 1992; Little et al., 2001; Fernández et al., 1997). La homogeneidad genética observada en las frecuencias alélicas entre el NOA y la población nacional de referencia (Haas et al., 1986) también se verifica, en general, al nivel de las frecuencias haplotípicas. Los haplotipos en desequilibrio de ligamiento más representativos en las poblaciones analizadas han sido observados en europeos caucásico (A11B27, A1B8, A26B44, A30B13, A33B14, A3B27 (Baur et al., 1984) y amerindios (A31B39, A31B62, A24B35, A28B35) (Baur et al., 1984), indicando una miscegenación entre ambas poblaciones en grados variables en las distintas provincias analizadas.

El DL de una población puede atribuirse a alguna de las siguientes causas: a) persistencia del DL de las poblaciones fundadoras que no han tenido el tiempo suficiente para disiparlo debido al escaso grado de recombinación; b) al efecto de la selección natural a favor o en contra de determinadas combinaciones; c) a la miscegenación o mestizaje de poblaciones con diferentes frecuencias gaméticas (Hartl, 1980). De estas posibilidades, la última, sería la más adecuada para explicar los DL observados, respecto a ciertas combinaciones del sistema HLA en las poblaciones del NOA (Tabla 4). Los DL se distribuyen de una forma diferencial, siendo numéricamente más importantes en Tucumán, seguido por Jujuy y Salta y luego Santiago del Estero, Catamarca y La Rioja. Esta distribución de los DL coincide con el proceso de miscegenación diferencial de las poblaciones del NOA, evidenciado utilizando otros marcadores genéticos (Haas et al., 1986) y por los datos censales e históricos de poblamiento de la región. Estos estudios dan cuenta de que el proceso de disrupción étnica y de mestizaje, pre y postcolonial, fue más intenso en la provincia de Tucumán, en comparación con la de Jujuy.

Agradecimientos. Se agradece a la Profesora Ana Luxardo de Vargas, quien tuvo a su cargo la traducción del resumen.

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