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Dumas, F., 2011, Studio sull’origine e l’evoluzione del cromosoma 4 dell’uomo mediante la citogenetica molecolare comparata. Antropo, 25, 43-64. www.didac.ehu.es/antropo 


 

Studio sull’origine e l’evoluzione del cromosoma 4 dell’uomo mediante la citogenetica molecolare comparata

 

Study on the origin and evolution of the human chromosome 4 through comparative molecular cytogenetics

 

F. Dumas

 

Dipartimento di Biologia Ambientale e biodiversità, sezione Biologia Animale ed Antropologia biologica “G. Reverberi”, via  Archirafi 18, 90123 Palermo, Italy. fdumas@unipa.it

 

Parole chiave: sintenia umana 4, painting cromosomico, mammiferi, primati

 

Keywords: human synteny 4, chromosome painting, mammals, primates

 

Riassunto

La citogenetica molecolare permette uno studio accurato sull'evoluzione e sull'origine dei cromosomi umani. Il painting comparativo di cromosomi o zoo-FISH (Fluorescent In-Situ Hybridization) è un efficace mezzo di comparazione di genomi di specie in quanto permette di delineare l'omologia cromosomica, di definire la sintenia genomica e i riarrangiamenti intercromosomici. Il presente lavoro è uno studio di revisione di dati di painting cromosomico sugli omologhi del cromosoma umano 4 nei mammiferi con particolare attenzione  ai primati  al fine di delineare l’origine e la storia evolutiva  del  cromosoma umano 4. I dati presenti in letteratura indicano che la sintenia 4 dell’uomo è in associazione con il braccio piccolo del cromosoma umano 8p nel cariotipo ancestrale di tutti i mammiferi euteri. Nel presente lavoro a partire dalla forma ancestrale 4/8p si sono ricostruite le tappe  principali e i riarrangiamenti intercromosomici che hanno caratterizzato la storia evolutiva della sintenia 4 lungo ciascuna linea filogenetica dei mammiferi. Questa indagine ha permesso di dimostrare che la sintenia 4 è meno conservata di quanto si fosse sempre pensato.

 

Abstract

Molecular cytogenetics allows the accurate study of the evolution and origin of human chromosomes. The comparative chromosome painting or zoo-FISH (Fluorescent In-Situ Hybridization) is an efficient means of comparing genomes, delineating chromosome homology, defining genomic synteny and interchromosomal rearrangements. The present work is a review of comparative chromosome painting data on the homologs to human chromosome 4 throughout the mammals with special emphasis on primates. The aim is to define the origin and the history of human chromosome 4. The analyses of literature show that  human synteny 4 is in association with synteny 8p in the hypothetic ancestral karyotype of all eutherian mammals. In the present work the principal steps from this ancestral 4/8p syntenic association are traced along each phylogenetic branch. This review shows that the synteny is less conserved then frequently thought.

 

Introduzione

La citogenetica molecolare comparata mediante lo “ZOO-Fluorescence In Situ Hybridization” (ZOO-FISH) che consiste nell’ibridazione di sonde cromosomiche umane e non umane  su matafasi di specie target, permette di individuare le omologie cromosomiche e i riarrangiamenti intercromosomici (traslocazioni, fusioni e fissioni) che si verificano nel corso dell’evoluzione genomica (Wienberg et al., 1992). L’applicazione dei principi della scuola cladista e della massima parsimonia, nella comparazione delle omologie cromosomiche, permette di discriminare le sintenie ancestrali dalle associazioni cromosomiche derivate, formatesi a seguito di riarrangiamenti, utili nello studio filogenetico e nella ricostruzione degli ipotetici cariotipi ancestrali (Wienberg and Stanyon, 1995).

Il contenuto dell’ipotetico cariotipo ancestrale dei mammiferi euteri ricostruito mediante la citogenetica molecolare ha la seguente costituzione (AEK, Ancestral Eutherian karyotype, 2n=46): 1, 2p-q, 2q, 3/21, 4/8p, 5, 6, 7a, 7b/16p, 8q, 9, 10q, 10p/12/22, 11, 12/22, 13, 14/15, 16q/19q, 17, 18, 19p, 20, X e Y (Ferguson-Smith and Trifonov, 2007, Robinson and Ruiz-Herrera  2008). A partire dal cariotipo ancestrale di Mammiferi placentati, è possibile, determinare i passi più importanti che negli ultimi 90 milioni di anni hanno portato alla formazione dei cromosomi umani (Stanyon et al., 2008) anche se per molti cromosomi alcune tappe sono ancora oscure.

Il cromosoma umano 4 (HSA 4) è stato poco studiato ed ha ricevuto attenzione da un punto di vista medico, principalmente per le ricerche correlate al gene della malattia di Huntington, per i geni associati alla sindrome di Wolf-Hirschhorn e del gene associato alla distrofia muscolare degenerativa (FSHD) (Walker et al. 2007, Wright et al., 1997, Zollino et al., 2004, Bodega et al., 2007).

Con il nome di cromosoma 4 si indica, per convenzione, il quarto cromosoma umano in ordine di grandezza. Questo largo cromosoma submetacentrico del gruppo B, contiene 186 milioni di coppie di basi, 796 geni codificanti per proteine ed enormi "deserti genetici" (parti del genoma prive di sequenze che codificano per proteine) e regioni molto concentrate (Hillier et al., 2005).

Mediante la genomica comparata è stato dimostrato che il cromosoma 4 è conservato nel cariotipo ancestrale dei Mammiferi euteri (AEK- Ancestral Eutherian Karyotype), in associazione con il braccio piccolo del cromosoma umano 8p (Ferguson-Smith and Trifonov, 2007, Stanyon et al., 2008). Questa associazione ancestrale 4/8p la ritroviamo in tutti i mammiferi eccetto in alcuni Afrotheria  e nei Primati. Inoltre la sintenia 4 è andata incontro a diversi riarrangiamenti intercromosomici formando nuovi segmenti e associazioni con altre sintenie umane. A tal proposito per esempio, sono stati dimostrati diversi riarrangiamenti nel cane e nei muridi (Graphodasky et al., 2002, 2008).

Nel presente lavoro sono stati raccolti dati cromosomici presenti in letteratura, ottenuti mediante la citogenetica molecolare, relativi all’omologo del cromosoma 4 dell’uomo, in 176 specie di Mammiferi Euteri appartenenti a 18 ordini al fine di chiarirne la storia evolutiva (Tab.1). L’analisi dei dati raccolti ha permesso di individuare le tappe principali che hanno caratterizzano la storia di questo cromosoma nel corso dell’evoluzione genomica dei Mammiferi con particolare riguardo ai Primati.

I dati relativi all’omologo del cromosoma 4 umano nei mammiferi placentati sono stati raccolti per i super ordini: Afrotheria (Tubulidentata, Macroscelidea, Afrosoricidae, Sirenia, Hyracoidea, Proboscidea) che comprende i lamantini, tenrecs, oritteropi, toporagni elefante, iraci, elefanti; Xanarthra (Pilosa e Cingulata) con i bradipi, formichieri e armadilli; Laurasiatheria (Eulipotyphla, Carnivora, Pholidota, Cetartiodactyla, Perissodactyla, Chiroptera) con gli insettivori, carnivori, pangolini, cetacei, artiodattili, perissodattili, pipistrelli; Euarchontoglires (Primates, Dermoptera, Scandentia, Lagomorpha, Rodentia) con i primati, lemuri volanti, tupaia, lepri e conigli e roditori. In particolare sono stati analizzate informazioni riguardanti i Tubulidentata (Yang et al., 2003) i Macroscelidea (Robinson et al., 2004, Svartman et al., 2004), gli Afrosoricidae (Robinson et al., 2004; Gilbert et al., 2006), i Sirenia (Kellogg et al., 2007), i Proboscidea (Yang et al., 2003), gli Hyracoidea (Pardini et al., 2007), i Pilosa (Yang et al., 2006; Svartman et al., 2006), i Ciungulata (Svartman et al., 2006), gli Eulipotyphla (Dixkens et al., 1998, Volleth and Muller 2006, Ye et al., 2006, Yang et al., 2006), i Carnivora (Nash et al., 1998; Froenicke et al., 1997; Wienberg et al., 1997; Yang et al, 1999, 2000; Hameister, et al., 1997; Nie et al., 2002; Perelman et al., 2008; Cavagna et al., 2000, Graphodatsky et al., 2000, 2001, 2002 Tian et al., 2004), i Pholidota (Yang et al., 2006, Nie et al., 2009), i Cetartiodactyla (Kulemzina et al., 2009; Froenicke e Wienberg, 2001; Chaves et al., 2004; Bielec et al.,1998; Kulemzina et al., 2009, Balmus et al., 2007, Huang et al., 2008), i Perissodactyla (Richard et al., 2001, Trifonov et al., 2008; Yang et al., 2004), i Chiroptera (Volleth et al., 2002, 1999;  Mao et al. 2007, 2008), i Dermoptera (Nie et al., 2008), gli Scandentia (Muller et al., 1999), i Lagomorpha (Korstanje et al., 1999, Hayes et al., 2002) e i Rodentia (Graphodatsky et al., 2008; Li et al., 2004; Stanyon et al., 2003, 2004, Richard et al., 2003).

Relativamente all’ordine dei Primati, sono stati considerati dati riguardanti le Proscimmie (Cardone et al., 2002; Muller et al., 1997; Richard et al., 2000, Stanyon et al., 2002; Stanyon et al., 2006, Nie et al., 2006; Warter et al., 2005, Rumpler et al., 2008), le Platyrrhinae (Morescalchi et al., 1997; Neusser et al., 2001; Muller et al., 2001, Garcia et al., 2002; Richard et al., 1996; Barros et al., 2003, De Oliveira et al., 2005, 2002, Consigliere et al., 1996, 1998; Stanyon et al., 2000, 2001, 2003, 2004; Serreau et al., 2004, Dumas et al., 2005, 2007, Ruiz-Herrera et al., 2005; Amaral et al., 2008, Finotelo et al., 2010) e le Catarrhinae  (Wienberg et al., 1992; Ruiz-Herrera et al., 2002; Bigoni et al., 1997a, 1997b, 2003, 2004; Finelli et al., 1999; Nie et al.,1998; Stanyon et al., 2005, Moulin et al., 2008; Muller e Wienberg 2001, Nie et al., 2001, Koehler et al., 1995; Muller et al., 2003; Jauch et al., 1992).

 

Ordine

Specie

Riferimento bibliografico

TUBELIDENTATA

Orycteropus afer

Robinson et al., 2004

MACROSCELIDA

Elephantulus rupestris

Robinson et al.,  2004

Macroscidelis proboscidens

Svartman et al., 2004

SIRENIA

Trichechus manatus

Kellogg et al., 2007

PROBOSCIDEA

Loxodonta africana

Yang et al., 2003

Elephas maximum

Yang et al., 2003

HYRACOIDEA

Procavia capensis

Pardini et al., 2007

AFROSORICIDA

Chrysochloris asiaticus

Robinson et al., 2004

Amblysomus hottentotus

Gilbert et al., 2006

Chrysospalax trevelyani

Gilbert et al., 2006

Cryptochloris zyli

Gilbert et al., 2006

Eremitalpa  granti

Gilbert et al., 2006

PILOSA

Tamandua tetradactyla

Yang et al., 2006

Svartman et al., 2006

Choloepus didactylus

Yang et al., 2006

Choloepus hoffmanni

Svartman et al., 2006

CINGULATA

Dasypus novemcinctus

Svartman et al., 2006

CARNIVORA

Bassariscus astutus

Nash et al., 2008

Procyon lotor

Perelman  et al., 2008

Conepatus leuconotus

Perelman  et al., 2008

Mephitis  macroura

Perelman  et al., 2008

Mephitis mephitis

Perelman  et al., 2008

Ailuropoda melanoleuca

Nash et al., 1998

Vulpes volpe

Yang et al., 1999

Graphodasky et al., 2000

Phoca vitulina

Froenicke et al., 1997

Felis catus

Wienberg 1997

Yang et al., 2000

Murphy et al., 2007

Nie et al., 2002

Canis familiaris

Breen et al., 1999

Yang et al., 2000

Graphodatsky et al., 2001

Graphodasky et al., 2002

Martes foina

Nie et al., 2002

 

 

Perelman  et al., 2008

Mustela vison

Hameister et al., 1997

Graphodasky et al., 2000

Graphodasky et al., 2001

Nie et al., 2002

Mustela putorius

Cavagna et al., 2000

Tremarctos ornatus

Tian et al., 2004

PHOLIDOTA

Manis javanica

Yang et al., 2006

Manis pentadactyla

Nie et al., 2009

CETARTIODACTYLA

Damaliscus hunter

Chaves et al., 2004

Sus scrofa

Balmus et al., 2007

Froenicke and Wienberg 2001

Ovies aries

Froenicke and Wienberg 2001

Camel dromedaries

Balmus et al., 2007

Bos Taurus

Balmus et al., 2007

Hippopotamus amphibious

Kulemzina et al., 2009

Giraffa camelopardalis

Kulemzina et al., 2009

Huang et al., 2008

Okapia johnstoni

Kulemzina et al., 2009

Tursiops truncatus

Bielec et al., 1998

Globicephala melas

Kulemzina et al., 2009

Moschus moschifera

Kulemzina et al., 2009

PERISSODACTYLA

Equus caballus

Yang et al., 2004

Malayan tapir

Trifonov et al., 2008

Diceros bicornis

Trifonov et al., 2008

Equus zebra

Trifonov et al., 2008

Equus burcelli

Yang et al., 2004

Equus asinum

Trifonov et al., 2008

Equus grevyi

Trifonov et al., 2008

Equus zebra harmannae

Trifonov et al., 2008

Equus hemionus onager

Trifonov et al., 2008

Equus przewalskii

Trifonov et al., 2008

Ceratotherium simum

Trifonov et al., 2008

Tapirus indicus

Trifonov et al., 2008

Tapirus terestris

Trifonov et al., 2008

Tapirus bairdii

Trifonov et al., 2008

Tapirus pinchaque

Trifonov et al., 2008

CHIROPTERA

Asellicus stolickanus

Mao et al., 2007

Megaderma Spasma

Mao et al., 2008

Taphozous melanopon

Mao et al., 2008

Myotis myotis

Volleth et al., 2002

Mormopterus planiceps

Volleth et al., 2002

Hipposideros larvatus

Volleth et al., 2002

Mao et al., 2007

Rhinolophus mehelyi

Volleth et al., 2002

Eonycteris spelaea

Volleth et al., 2002

Glassophaga soricina

Volleth et al., 1999

Mormopterus jugularis

Richard et al., 2010

Miniopterus griveaudi

Richard et al., 2010

Myotis goudoti

Richard et al., 2010

Myzopoda aurita

Richard et al., 2010

PRIMATI

Prosimii

Galago moholi

Stanyon et al., 2002

Nie et al., 2006

Cardone et al., 2002

Otolemur crassicaudatus

Stanyon et al., 2002

Otolemur garnettii

Stanyon et al., 2006

Eulemur macaco macaco

Muller et al., 1997

Cardone et al., 2002

Eulemur fulvus mayottensis

Muller et al., 1997

Lemur catta

Cardone et al., 2002

Nycticebus coucang

Stanyon et al., 2006

Nie et al., 2006

Warter et al., 2005

Hapalemur griseus

Warter et al., 2005

Rumpler et al., 2008

Lepilemur mustelinus

Warter et al., 2005

Rumpler et al., 2008

Lepilemur jamesi

Warter et al., 2005

Rumpler et al., 2008

Lepilemur leucopus

Warter et al., 2005

Rumpler et al., 2008

Lepilemur ruficaudatus

Warter et al., 2005

Rumpler et al., 2008

Lepilemur edwardisi

Warter et al., 2005

Rumpler et al., 2008

Lepilemur microdon

Warter et al., 2005

Rumpler et al., 2008

Deubentonia madagascariensis

Warter et al., 2005

Microcebus murinus

Warter et al., 2005

Avahi laniger

Warter et al., 2005

Propithecus verreauxi

Warter et al., 2005

Indri indri

Warter et al., 2005

Platyrrhinae

Ateles geoffroy

Morescalchi et al., 1997

Ateles paniscus chamek

Suanez et al., 2001

Ateles belzebuth hybridus

Garcia et al., 2002

Ateles belzebuth marginatus

De oliveira et al., 2005

Brachyteles arachnoides

De oliveira et al., 2005

Lagothrix lagothrica

Stanyon et al., 2001

Alouatta belzebul

Consigliere et al., 1998

Alouatta caraya

de Oliveira et al., 2005

Stanyon et al., 2011

Alouatta seniculus arctoidea

Consigliere et al., 1998

Alouatta seniculus sara

Consigliere et al., 1998

Alouatta seniculus macconelli

de Oliveira et al., 2002

Alouatta fusca clamitans

de Oliveira et al., 2002

Alouatta fusca fusca

de Oliveira et al., 2002

Alouatta guariba guariba

Stanyon et al., 2011

Callicebus moloch

Stanyon et al., 2003

Callicebus lugens

Stanyon et al., 2003

Callicebus cupreus

Dumas et al., 2005

Callicebus donacophilus pallescens

Barros et al., 2003

Cebus nigrivitatus

Garcia et al., 2002

Cebus apella

Garcia et al., 2002

C. apella olivaceus

Amaral et al., 2008

C. apella robustus

Amaral et al., 2008

C. apella paraguayanus

Amaral et al., 2008

Cebus capucinus

Richard et al., 1996

Cebus albifrons

Garcia et al., 2002

Saimiri sciureus

Stanyon et al., 2000

Dumas et al., 2007

Cebuella pygmaea

Neusser et al., 2001

Dumas et al., 2007

Callithrix jacchus

Neusser et al., 2001

Callithrix argentata

Neusser et al., 2001

Saguinus oedipus

Muller et al., 2001

Neusser et al., 2001

Callimico Goeldii

Neusser et al., 2001

Dumas et al., 2007

Pithecia irrorata

Filotelo et al., 2010

Cacajao calvus rubicundus

Filotelo et al., 2010

Chiropotes utahicki

Stanyon et al., 2004

Leontopithecus crysomales

Serreau et al., 2004

Aotus lemurinus griseimembra

Stanyon et al., 2011

Aotus nancymae

Ruiz-Herrera et al., 2005

Catarrhinae

Macaca fascicularis

Ruiz-Herrera et al., 2002

Macaca arctoides

Ruiz-Herrera et al., 2002

Mandrillus sphinx

Ruiz-Herrera et al., 2002

Macaca silvana

Wienberg et al., 1992

Macaca fuscata

Wienberg et al., 1992

Macaca nemestrina

Muller and Wienberg 2001

Chlorocebus aethiops

Finelli et al., 1999

Cercopithecus erythrogaster

Moulin et al., 2008

Cercopithecus neglectus

Stanyon et al., 2005

Cercopithecus stampfii

Moulin et al., 2008

Cercopithecus albogularis labiatus

Dumas and Sineo 2010

Cercopithecus mitis mitis

Dumas and Sineo 2010

Erythrocebus patas

Stanyon et al., 2005

Colobus guereza

Bigoni et al., 1997

Trachipithecus cristatus

Bigoni et al., 1997b

Presbytys Cristata

Bigoni et al., 1997

Nasalys larvatus

Bigoni et al., 2003

Pygathrix nemaeus

Bigoni et al., 2004

Semnopithecus francoisi

Nie et al., 1998

Semnopithecus phayrei

Nie et al., 1998

Hylobates lar

Jauch et al., 1992

Hylobates moloch

Jauch et al., 1992

Hylobates klossi

Jauch et al., 1992

Hylobates concolor

Koehler et al., 1995

Muller and Wienberg 2001

Symphalangus syndactylus

Muller and Wienberg 2001

Muller et al., 2003

Nomascus leucogenesis

Nie et al., 2001

Nomascus concolor

Muller et al., 2003

Bunopithecus hoolock

Muller et al., 2003

Pongo pygmaeus

Jauch et al., 1992

Gorilla gorilla

Jauch et al., 1992

Pan troglodytes

Jauch et al., 1992

DERMOPTERA

Galeopterus variegatus

Nie et al., 2008

SCANDENTIA

Tupaia belangeri

Muller et al., 1999

LAGOMORPHA

Oryctolagus cuniculus

Korstanje et al., 1999

Hayes et al., 2002

RODENTIA

Sciurus carolinensis

Stanyon  et al., 2003

Li et al., 2004

Sicista betulina

Graphodasky et al., 2008

Petaurista albiventer

Li et al., 2004

Tamias sibiricus

Li et al., 2004

Castor fiber

Graphodasky et al., 2008

Pedetes capensis

Graphodasky et al., 2008

Callosciurus erythracheus

Li et al., 2004

Menetes berdmorei

Richar et al., 2003

Mus musculus

www.ensembl.org

Rattus norvegicus

www.ensembl.org

Rattus rattus

Cavagna et al., 2002

Apodemus sylvaticus

Stanyon et al., 2004

EULIPOTYPHLA

Sorex araneus

Ye et al., 2006

Blarinella griselda

Ye et al., 2006

Hemiechinus auritus

Yang et al., 2006

Neotetracus sinesi

Ye et al., 2006

Talpa europea

Volleth and Muller 2006

Dickens et al., 1998

Tabella 1. Lista di specie analizzate mediante painting cromosomico e prese in considerazione nel presente lavoro con relativo riferimento bibliografico.

Table 1. Lists the species studied through chromosome painting considerate in the present study and their relative bibliography.

 

Mammiferi euteri

La sintenia 4 dell’uomo è in associazione con il braccio piccolo dell’omologo del cromosoma 8p umano (4/8p) in tutti i mammiferi euteri, eccetto nei primati (Stanyon et. al., 2008), negli elefanti (Yang et al., 2003) e nei sirenidi (kellogs et al., 2007), motivo per cui l’associazione è stata inclusa nel cariotipo ancestrale di tutti i mammiferi euteri (2n=46) (Ferguson-Smith and Trifonov 2007, Robinson and Ruiz-Herrera 2008).

L’esistenza di tale associazione nel cariotipo ancestrale dei mammiferi placentati inizialmente era stata alquanto dibattuta; fu ipotizzato che la sintenia umana fosse presente nel cariotipo ancestrale dei mammiferi come singolo cromosoma da Chowdhary (et al. 1998); infatti mediante i primi studi di painting l’associazione 4/8p non era stata mappata per esempio nello scoiattolo (Volleth et al., 2002), nel delfino (Bielec et al., 1998), in tupaia (Muller et al., 1999) e nel cane (Breen et al., 1999)  probabilmente a causa di problemi tecnici dovuti alla bassa efficienza di ibridazione del piccolo segmento HSA 8p. Successivamente il painting cromosomico comparativo ha fornito la prova che l’associazione 4/8p è presente nei mammiferi Boroeuteri (Richard et al., 2003, Svartman et al., 2004, Wienberg et al., 2004). Uno studio recente sulla sintenia 4 ha permesso di individuare le bande cromosomiche e i punti di rottura coinvolti nei principali riarrangiamenti che si sono verificati nel corso dell’evoluzione genomica nei mammiferi (Picone et al., 2010).

Mediante la genomica comparativa, in particolare con il sequenziamento del DNA e l’analisi di blocchi sintenici è stato dimostrato che nel cariotipo ancestrale dei mammiferi euteri dell’emisfero boreale (Laurasiatheria e Euarchontoglires) e nel cariotipo dei Ferungulati (Cetartiodactyla, Perissodactyla, Carnivora e Pholidota) è presente l’associazione 4/8p/4 (Murphy et al., 2001, Froenicke et al., 2005). Recentemente è stata dimostrata la presenza dell’associazione 4/8p nell’opossum (Monodelphis domestica- 4qt/8p/4pq, Mikkelsen et al., 2007) e nel gallo (Gallus gallus- 4/8p/4/8p/4/8p, Murphy et al., 2005, Robinson e  Ruiz-Herrera 2008), “outgroups” degli euteri, ciò ha permesso di confermare che la stessa è presente non solo nell’antenato comune dei Metateria (mammiferi placentati) ma anche nell’antenato comune degli Amnioti (rettili, uccelli e mammiferi).

L’analisi comparata dei dati cromosomici pubblicati, ottenuti mediante citogenetica molecolare, permette di ricostruire, a partire dall’organizzazione dell’omologo del cromosoma 4 nel cariotipo ancestrale dei mammiferi euteri, le tappe evolutive principali che la sintenia umana 4 ha subito durante l’origine e la diversificazione di ciascun clade dei mammiferi a partire da circa 90 milioni di anni fa.  Le tappe, individuate mediante il presente lavoro di revisione, sono state riportate su un albero filogenetico che tiene in considerazione la suddivisione dei mammiferi in quattro superordini (Murphy et al., 2001, Ferguson-Smith and Trifonov, 2007) (Fig.1).

 

Afrotheria

In Orycteropus afer (Tubulidentata), in Elephantulus rupestris (Macroscelidae) e in Chrysochloris asiaticus (Afrosoricida) è presente l’associazione 4/8p/2, carattere derivato condiviso tra Afrosoricidae, Tubelidentata e Macroscelidea (Robinson et al., 2004, Swartman et al., 2004 ). La stessa associazione è presente anche in due Boroeuteri: Manis javanica (Pholidota) e Oryctalagus cuniculus (Lagomorpha) (Yang et al., 2006, Korstanje et al., 1999), anche se il painting reciproco tra armadillo (Tubelidentata) e pangolino (Pholidota) ha permesso di dimostrare che non esiste una reale omologia nell’associazione che è frutto di una convergenza evolutiva (Robinson et al., 2004); la stessa cosa è vera presumibilmente anche per Oryctalagus cuniculus.

In Trichechus manatus (Sirenia) l’associazione ancestrale 4/8p si è persa e la mancanza di tale associazione rappresenta un tratto derivato (Kellogg et al., 2007). Anche nell’ordine Proboscidea (Loxodonta africana e Elephas maximus) l’associazione ancestrale 4/8p si è persa per fissione e sono inoltre presenti due nuove associazioni umane 4/16 e 15/4 che rappresentano caratteri derivati (Yang et al., 2003). La mancanza dell’associazione 4/8p  nei sirenii e  negli elefanti potrebbe essere un carattere derivato nei Paenungulata (Sirenia, Proboscidea, e Hyracoidea), anche se non è stato ancora pubblicato nessun lavoro di painting con sonde umane in Hyracoidea. Altrettanto probabile è che il segnale dell’8p non sia stato rivelato per problemi tecnici data la presenza di tale associazione nella maggior parte dei mammiferi (Kellogg et al., 2007, Swartman et al., 2004). In realtà quest’ultima ipotesi sembra essere meno probabile in quanto mediante estrapolazioni di dati di “cross species hybridization” ottenuti utilizzando sonde di elefanti e iracoidei su tricheco risulterebbe mancare l’associazione 4/8p anche negli Hyracoidea (Pardini et al., 2007).

 

Xanarthra

L’associazione sintenica 4/8p è inclusa nel cariotipo ancestrale degli Xanarthra ed è conservata in C. hoffmannii (Svartman et al., 2006); inoltre la sintenia 4 presenta da 2 a 5 frammenti in Dasypus novemcinctus (Ciungulata), Choloepus didactylus e in Tamandua tetradactyla (Pilosa) (Svartman et al., 2006, Yang et al., 2006).

 

Laurasiatheria

Tra i carnivori in Phoca vitulina (Froenicke et al., 1997), Procyon lotor (Perelman et al., 2008), Mustela vison (Hameister et al., 1997) e Felis catus (Yang et al., 2000) troviamo l’associazione 4/8p/4 su un singolo cromosoma. In Mephitis mephitis, Ailuropoda melanoleuca, Mustela putorius e Canis familiaris la sintenia 4 ha subito diversi riarrangiamenti (fissioni e traslocazioni) che hanno formato vari blocchi di sintenia e l’associazione 4/8p è ripetuta due volte (Breen et al., 1999, Yang et al., 2000, Graphodatsky et al., 2000, 2001, 2002).

Nel cariotipo ancestrale dei Cetartiodactyla è presente l’associazione 4/8p una volta sola (4/8p, 4) più un ulteriore frammento (Kulemzina et al. 2009). Questa organizzazione è presente in Camel dromedaries (Balmus et al., 2007) Tursiops truncatus e  Globicephala melas (Kulemzina et al. 2009). L’associazione  4/8p ha subito una fissione in Sus scrofa e in Bos taurus, infatti sono presenti due blocchi di associazione 4/8p ed un ulteriore frammento di sintenia 4 (4/8p, 4/8p, 4) (Froenicke et Wienberg 2001, Balmus et al., 2007). Ulteriori riarrangiamenti si sono verificati a carico di questi blocchi di sintenia nelle varie specie dell’ordine.

 

Figura 1. Presunti blocchi  ancestrali di sintenia 4 dell’uomo nei mammiferi placentati e riarrangiamenti che si sono verificati a carico di questa sintenia nelle varie linee filogenetiche; rielaborazione della figura di Ferguson Smith and Trifonov (2007); AEK= Ancestral Eutherian  karyotype- cariotipo ancestrale degli euteri; * Convergenza evolutiva; **Dati non ancora prodotti; *** diversi frammenti di sintenia 4 nelle varie specie.

Figure 1. Hypothetical ancestral blocks of the synteny 4 in eutherian mammals and rearrangements that occurred on this synteny in the various phylogenetics lineages; figure modified from Ferguson Smith and Trifonov (2007); AEK= Ancestral Eutherian  karyotype; *Convergence; ** data not jet produced; *** different segments of the synteny 4 in the various species.

 

Nel cariotipo ancestrale dei Perissodattili sono presenti due blocchi di sintenia 4/8p e 4/8p/4 (Trifonov et al., 2008). L’associazione 4/8p/4 è intatta nel tapiro Malesiano, nella zebra e nell’asino (Malayan Tapir, Equus asinus e Equus zebra) (Yang et al. 2004), o distribuita in due cromosomi negli altri tapiri, nei rinoceronti neri e bianchi, in onagro e nel cavallo (T. bairdii, Diceros bicornis, Equus caballus, E. hemionus onager) (Trifonov et al., 2008).

Nei Chiroptera (Asellicus stolickanus, Megaderma spasma, Taphozous melanopon, Myotis myotis, Mormopterus planiceps, Hipposideros larvatus, Rhinolophus mehelyi, Eonycteris spelaea, Glassophaga soricina) oltre all’associazione 4/8p/13 altri due frammenti di sintenia 4 formano due nuove associazioni tipiche di questo ordine: l’associazione HSA 4/10 e l’associazione HSA 4/19 (Volleth et al., 2002, 1999, Mao et al., 2007, 2008).

L’associazione 4/8p negli Eulipotyphla ha subito diversi riarrangiamenti incluse fissioni e traslocazioni. Una fissione ha rotto l’associazione 4/8p in Blarinella e in Neotetracus sinensis. In Sorex araneus, Blarinella griselda e Neotetracus sinesi l’associazione condivisa derivata 4/20 (Ye et al., 2006) risulta un buon marker citogenetico che lega gli Eulipotyphla (Ye et al. 2006) ai Pholidota (Yang et al., 2006).

Nell’ordine Pholidota oltre l’associazione 4/20 è presente l’associazione  2/4q+8p in Manis javanica (Yang et al., 2006) che, come detto in precedenza, è apparsa molto simile in un primo momento all’associazione 2/8p/4 trovata nell’armadillo (Tubulidentata). Un’associazione apomorfica è la 7/4q+8 in Manis pentadactyla (Nie et al., 2009).

 

 Euarchontoglires

In Galeopterus variegatus (Dermopthera) troviamo l’associazione 4/8p in associazione con la sintenia umana 18 (18/4/8p) e altri 2 blocchi di sintenia 4 (Nie et al., 2008).

In Oryctolagus cunuculus (Lagomorpha) riscontriamo l’associazione 4/8p/2 e un ulteriore frammento omologo al cromosoma 4 umano (Korstanje et al., 1999, Hayes et al., 2002).

In Tupaia belangeri (Scandentia) mediante i primi studi di painting cromosomico (Muller et al., 1999) sono stati trovati quattro segmenti della sintenia umana 4 ma non l’associazione 4/8p; ciò permise di ipotizzare l’esistenza di un legame filogenetico tra primati e scadentia. Recentemente studi di painting reciproco su Tupaia minor (Scandentia) dimostrerebbero la presenza di una associazione 4/8p smentendo la precedente ipotesi (Stanyon comunicazione personale).

Nel cariotipo ancestrale dei roditori si trova l’associazione 8p/4/8p ed un frammento di 4 (Graphodasky et al., 2008, Romanenko et al., 2010). Una organizzazione più conservata la si riscontra in Sciurus carolinensis, Petaurista albiventer e Tamias sibiricus (Sciuridae) (Stanyon et al., 2003, Li et al 2004; 2006), in Castor fiber (Castoridae), Pedetes capensis (Pedetidae) e Sicista betulina (Graphodasky et al., 2008). Invece nel ratto e topo (Rattus norvegicus e Mus musculus - Muridae) pur avendo l’associazione 4/8p conservata la sintenia 4 ha subito diverse fissioni, formando fino a 9 blocchi sintenici, e traslocazioni, formando nuove associazioni (Stanyon et al., 2004, Graphodasky et al., 2008, Ensembl.org).

 

Ordine dei Primati

L’associazione umana 4/8p si è persa mediante fissione, prima della divergenza delle proscimmie e scimmie tra i 90 e 60 milioni di anni fa; infatti il painting cromosomico comparativo ha permesso di dimostrare che le sonde umane 4 e 8 mappano in cromosomi differenti nei primati (Haig 1999), per tale motivo l’associazione 4/8p non è inclusa nel cariotipo ancestrale dei primati (Stanyon et al., 2008).

L’omologo del cromosoma 4 umano, è nei Primati, tranne qualche eccezione, un grande cromosoma submetacentrico. Questo cromosoma è conservato nella maggior parte dei primati, ma è soggetto ad un elevato tasso di riarrangiamenti, soprattutto fissioni, inversioni pericentriche e formazione di nuovi centromeri, nei taxa caratterizzati da un’alta dinamica cromosomica, come per esempio nelle Proscimmie, nelle Platyrrhinae e nei Gibboni. Sulla base di evidenze fossili, dati molecolari e costituzione cromosomica delle specie esistenti si possono ipotizzare le tappe principali che hanno caratterizzano l’evoluzione della sintenia umana 4 nei Primati (Fig. 2).

 

 

 

 

 

 

Figura 2. Presunti cromosomi ancestrali omologhi al cromosoma 4 umano nei primati e riarrangiamenti che si sono verificati a carico di questa sintenia nei vari taxa.

Figure 2. Hypothetical ancestral chromosomes homologous to the human chromosome 4 in primates and rearrangements that occurred on this synteny in the various taxa.

Fiss= Fission, Trasl= Traslocation, Inv per= pericentric Inversion

Nycticebus coucang (NCO), Galago moholi (GMO), Otolemur crassicaudatus (OCR), Eulemur macaco (EMA), Eulemur fulvus (EFU), Lagothrix lagothrica (LLA), Alouatta caraya (ACA), Alouatta belzebul (ABE), Alouatta fusca fusca (AFF), Alouatta seniculus macconelli (ASM), Alouatta seniculus arctoidea (ASA), Alouatta seniculus sara (ASS), Alouatta guariba guariba (AGG), Ateles geoffri (AGE), Ateles belzebuth marginatus (ABM), Ateles paniscus paniscus (APP), Pithecia irrorata (PIR), Brachyteles arachnoides (BAR), Callicebus moloch (CMO), Callicebus cupreus (CCU),Callimico Goeldii (GGO), Saguinus oedipus (SOE), Cebus capucinus (CAP), Cebus robustus (CRO), Cebus albifrons (CAL), Cebus paraguyanus (CPA), Cebuella pygmaea (CPY), Saimiri sciureus (SSC), Aotus nacymae (ANA), Aotus lemurinus griseimembras (ALG),Cacajao calvus rubicundus (CCA), Cebus nigrivitatus (CNI). Macaca fascicularis (MFA), Semnopithecus francoisi (SFR), Cercopithecus aethiops (CAE), Cercopithecus mitis (CMI), Cercopithecus albogularis labiatus (CAL), Cercopithecus erithrogaster (CER) Cercopithecus  stampfii (CST), Erythrocebus patas (EPA) Colobus guereza (CGU), Presbytys Cristata (PCR), Nasalys larvatus (NLA), Pygathrix nemacus (PNE) Hylobates lar (HLA), Symphalangus syndactylus (SSY), Buonophitecus hoolock (BHO), Pongo pygmaeus (PPY), Gorilla gorilla (GGO), Pan troglodytes (PTR).

 

Proscimmie o Prosimii

Nelle Proscimmie la sintenia HSA 4 è andata incontro ad una fissione, nel loro cariotipo ancestrale troviamo due blocchi di sintenia (4a e 4b) (Stanyon et al., 2002, Stanyon et al., 2006), questi a loro volta sono andati incontro nelle diverse specie ad alcune traslocazioni che hanno formato nuove associazioni con altre sintenie umane (Nie et al., 2006, Muller et al., 1997, Warter et al., 2005, Rumpler et al., 2008). Nel cariotipo ancestrale dei lemuri sono presenti quattro frammenti omologhi al cromosoma 4 umano di cui tre sono in associazione con gli omologhi dei cromosomi umani HSA 2, 6 e 19. Nel cariotipo ancestrale dei loriformi sono presenti due blocchi di sintenia 4 (4a, 4b) di cui uno in associazione con un diverso segmento di cromosoma umano (Nie et al., 2006). In Nycticebus coucang (Lorisidae) (4a/5, 4) il blocco 4a forma l’associazione sintenica 4a/5, prodotto di una traslocazione con la sintenia umana 5 (Stanyon et al., 2006, Nie et al., 2006). In Galago moholi (4a/6, 4) (Galagidae) avviene invece una traslocazione tra il 4a e la sintenia umana 6 dando luogo all’associazione sintenica 4a/6.

 

Platyrrhinae o Scimmie del Nuovo Mondo

Il nodo evolutivo della divergenza tra Platyrrhinae e Catarrhinae datato circa 40 milioni di anni fa è stato segnato, nella sintenia 4, da un’inversione pericentrica, dimostrata da Dutrillaux (1979) mediante bandeggio cromosomico. Stanyon e colleghi (2008) recentemente hanno ipotizzato, invece, che la sintenia umana 4 è stata caratterizzata in questo nodo evolutivo da uno spostamento (shift) del centromero. Tale riarrangiamento è stato dimostrato, a livello molecolare, mediante FISH con sonde di DNA clonate in BACs (Bacterial Artificial Chromosomes) in Callithrix jacchus e Homo sapiens.

Nella specie analizzate dell’infraordine Platyrrhinae, appartenenti alle famiglie Cebidae e Phitecidae, la sintenia 4 è conservata come unico cromosoma: in Callicebus moloch sul cromosoma 1 (Stanyon et al., 2000); in Callicebus lugens (Stanyon et al., 2003), Saimiri sciureus sul cromosoma 3 (Stanyon et al., 2000); in Cebus nigrivitatus (Garcia et al., 2002), in Cebus capucinus (Richard et al., 1996), Cebus albifrons, C. robustus e C. paraguayanus sul 2 (Amaral et al., 2008); in Saguinus oedipus sul cromosoma 7; in Cebuella pygmaea, Callithrix argentata, Callimico goeldii sul cromosoma 9 (Neusser et al., 2001, Dumas et al., 2007); in Phitecia irrorata sul cromosoma 5 e in Cacajao calvus rubicundus sul cromosoma 9 (Finotelo et al ., 2010). Tra i Pithecidae le eccezioni si riscontrano in Callicebus cupreus in cui la sintenia 4 è frammentata in due blocchi (Dumas et al., 2005) e nelle Aotinae, Aotus nancymae e A. lemurinus griseimembras dove sono presenti due blocchi di cui uno in associazione con la sintenia umana 15 (4, 4/15) (Ruiz-herrera et al., 2005, Stanyon et al., 2011).

L’organizzazione della sintenia 4 del cariotipo ancestrale degli Atelidae (de Oliveira et al., 2002, 2005) (4a, 4b/15, 4c), viene mantenuta in Lagothrix lagothrica (Stanyon et al., 2001) e Brachyteles aracnoidea (de Oliveira et al., 2005); l’associazione 4b/15 è una sinapomorfia che lega tutte le specie. In Ateles geoffroy (Morescalchi et al., 1997) ed Ateles belzebuth hybridus (Garcia et al.., 2002), l’ulteriore associazione sintenica 15/4/1 è una condizione apomorfa. In Alouatta caraya (Consigliere et al., 1998, Stanyon et al., 2011) e Alouatta belzebul (De Oliveira et al., 2002) (4b/15, 4a, 4c/16), il frammento 4c subisce una traslocazione sul 16c per cui l’associazione 4c/16c costituisce una sinapomorfia che lega queste specie. In Alouatta seniculus macconnelli (De Oliveira et al., 2002), Alouatta seniculus sara, Alouatta seniculus arctoidea (Consigliere et al. 1996) e in Alouatta guariba guariba (Stanyon et al., 2011) è presente l’associazione sintenica 2a/4b/15a che è una sinapomorfia condivisa. Nelle due sottospecie Alouatta fusca clamitas e fusca fusca i frammenti 4b e 4c hanno subito una fusione formando l’associazione sintenica 4bc/15 (de Oliveira et al., 2002). In  Ateles belzebuth marginatus, A paniscus paniscus, Ateles belzebuth l’associazione  4b/15 ed il blocco 4c subiscono delle traslocazioni formando altre associazioni (De Oliveira et al., 2005).

 

Catarrhinae o Scimmie del Vecchio Mondo

Nell’infraordine delle Catarrhinae, nella superfamiglia delle Cercopithecoidea e nella superfamiglia degli Hominoidea, l’omologo della sintenia umana 4 è un singolo cromosoma conservato in tutte le specie studiate tranne rispettivamente in alcuni Cercopithecini e negli Hylobatidae. Nelle Cercopithecoidea per esempio la sintenia 4 in Macaca fascicularis si riscontra sul cromosoma 4 (Ruiz-Herrera et al., 2002), in Erythrocebus patas sul cromosoma 12, in Cercopithecus neglectus sul cromosoma 4  (Stanyon et al., 2005), in Colobus guereza sul cromosoma 1, in Presbytys cristata sul cromosoma 3 (Bigoni et al., 1997), in Nasalys larvatus sul cromosoma 2 (Bigoni et al., 2003), in Pygathrix nemaeus sul 7 (Bigoni et al., 2004), in Semnopithecus francoisi sul cromosoma 3 (Nie et al., 1998) e in Cercopithecus erythrogaster (Moulin et al., 2008); Le eccezioni rispetto a questo “trend” sono state riscontrate nei Cercopithecini, Cercopithecus aethiops o Chlorocebus (Finelli et al., 1999), Cercopithecus stampfii (Moulin et al., 2008), C. mitis mitis e in C. albogularis labiatus (Dumas et Sineo 2010) dove sono presenti due frammenti.

La sintenia 4 nel cariotipo ancestrale dei gibboni (Hylobatidae) è costituita da tre blocchi, di cui due in associazione con frammenti di sintenia  umana 10cb (10cb/4cd, 4a, 10a/4b); questa organizzazione ancestrale è conservata in Bunopithecus hoolock. uestaqqIn Hylobates lar, Symphalangus syndactylus e Nomascus concolor, il frammento 4a forma l’associazione sintenica derivata condivisa (sinapomorfia) 4a/5, prodotto di una traslocazione con la sintenia umana 5 (Muller et al., 2003).

Negli Hominidae gli omologhi della sintenia dell’uomo 4 in Pongo pygmaeus Gorilla gorilla, Pan troglodytes, (Jauch et al., 1992) differiscono a causa di inversioni (Nickerson and Nelson 1998) i cui punti di rottura, diversi gli uni dagli altri, sono stati identificati attraverso la mappatura con sonde BACs (Marzella et al., 2000). Inoltre mediante il metodo del sequenziamento è stato identificato il punto di rottura (4p14 e 4q21.3) responsabile della inversione pericentrica verificatasi durante la divergenza di Pan e homo (5-6 milioni di anni fa) (Keher- Sawatziki et al., 2005).

 

Conclusione

L’origine evolutiva della sintenia 4 dell’uomo la si può far risalire a 340 Milioni di anni fa per la presunta presenza dell’associazione 4/8p nei cariotipi ancestrali dei Metateria e degli Amnioti. L’analisi comparativa dei dati sugli omologhi del cromosoma 4 umano nei mammiferi euteri ha permesso di chiarire le tappe evolutive della sintenia umana 4 negli ultimi 90 milioni di anni, dimostrando che il cromosoma umano 4 è conservativo, ma meno di quanto si credesse in precedenza, in quanto ha subito diversi riarrangiamenti soprattutto nei taxa caratterizzati da un elevato tasso evolutivo.

La sintenia dell’uomo 4 è in associazione con il braccio piccolo del cromosoma 8p in tutti i mammiferi con qualche eccezione, motivo per cui l’associazione è stata inclusa nel cariotipo ancestrale di tutti i mammiferi (4/8p). Questa associazione conservata subisce però vari riarrangiamenti nei diversi raggruppamenti di mammiferi. Nel super ordine Xanarthra l’associazione 4/8p è conservata anche se sono presenti più blocchi di sintenia 4. Negli Afrotheria l’associazione 4/8p, seppur con alcune eccezioni, è conservata ed ha subito la prima traslocazione formando una nuova associazione con la sintenia 2 (4/8p/2); Le eccezioni negli Afrotheria si riscontrano nei Sirenia e negli Proboscidae dove l’associazione 4/8p è stata scissa per fissione e di conseguenza le sintenie 4 e 8 formano due cromosomi separati. Nei Laurasiatheria sono state individuate due forme alternative polimorfiche ancestrali della stessa associazione, una su un singolo cromosoma (4/8p/4) e l’altra su due (4/8p, 4/8p) (Trifonov et al., 2008). Negli Euarchontoglires l’associazione è diversamente riarrangiata nei vari ordini, tranne nei Primati, dove per fissione si sono formati due cromosomi separati, il 4 e 8.

Nei Primati, la sintenia dell’uomo 4 è un unico cromosoma submetacentrico con qualche eccezione; infatti nelle proscimmie, Atelidi, Cercopithecini e nei gibboni, la sintenia 4 ha subito diverse fissioni e traslocazioni. Nelle proscimmie sono presenti quattro blocchi sintenici prodotto di fissioni e nuove associazioni sinteniche risultato di traslocazioni; nelle Platyrrhianae la sintenia 4 è conservata tranne negli Atelidi dove sono presenti tre blocchi di sintenia e nuove associazioni sinteniche. Nelle Catarrhinae la sintenia è conservata tranne nei Cercopithecini, dove sono presenti due blocchi sintenici, e nei gibboni dove sono presenti tre blocchi di sintenia e varie nuove associazioni. Nell’uomo e nelle antropomorfe superiori è presente un unico blocco di sintenia equivalente alla forma ancestrale dei primati anche se le diverse forme omologhe differiscono per inversioni pericentriche diverse tra loro.

Ulteriori studi condotti grazie alla disponibilità di dati di sequenza insieme ad informazioni relative ai blocchi di sintenia permetterà di ampliare gli studi di genomica comparata fornendo una prospettiva più dettagliata sull’origine e l’evoluzione dei cromosomi umani.

 

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